Resumo

As micoses causadas por fungos oportunistas, como a Candida albicans, Aspergillus fumigatus e o Cryptococcus neoformans são cada vez mais ameaçadoras para a saúde pública considerando o grande aumento na população imunocomprometida mundial, principalmente àqueles relacionados a casos de transplantes de órgãos, quimioterapia anti-tumoral e imunossupressão causada por HIV. Especificamente em pacientes com AIDS o tratamento é prolongado e implica na administração de antifúngicos para o resto da vida do paciente, o que leva ao surgimento de cepas resistentes com alta freqüência. Além disso, os antifúngicos apresentam baixa toxicidade seletiva, uma vez que a célula fúngica é mais parecida com a célula animal do que a célula procariótica, diminuindo assim a disponibilidade de alvos úteis para o desenvolvimento de novas drogas antifúngicas. Por esta razão, a prospecção e validação de novos alvos, bem como a identificação de inibidores mais específicos podem refletir em terapias mais diligentes. Anteriormente, Pascon et al. (2004) demonstraram que a via de biossíntese da metionina é um alvo significante para o desenvolvimento de novas drogas antifúngicas, no entanto mutações que bloqueiam a via em pontos diferentes afetam os fatores de virulência também de forma diferenciada. Os aminoácidos aromáticos são essenciais ao crescimento de qualquer organismo, mas são sintetizados de novo somente pelos microrganismos, plantas, e parasitas apicomplexos, sendo a sua síntese ausente em animais superiores. O triptofano, ao contrário da tirosina e da fenilalanina, possue somente uma rota de síntese. Esta via biossintética está presente em C. neoformans e as análises in silico demonstraram que quatro genes (TRP2, TRP3, TRP4 e TRP5) codificam enzimas necessárias para conduzir os sete passos bioquímicos que convertem o corismato em triptofano, sendo que a enzima codificada pelo gene TRP3 é trifuncional e TRP5 é bifuncional. Neste trabalho os quatro genes envolvidos na síntese do triptofano foram individualmente deletados do genoma de C. neoformans e comparados quanto ao impacto que estas deleções têm sobre os fatores de virulência desta levedura oportunista. Espera-se que a validação de alvos e o teste de novos inibidores tragam uma contribuição significativa para o desenvolvimento de novos antifúngicos.