Resumo

As leishmanioses são doenças parasitárias causadas por protozoários do gênero Leishmania e podem assumir duas formas distintas, uma tegumentar que pode variar de uma lesão única a lesões desfigurantes e a forma visceral que atinge órgãos como fígado, baço e medula óssea comprometendo suas funções. O tratamento baseia-se em antimoniais pentavalentes como primeira escolha e anfotericina B e pentamidina como segunda escolha, tendo poucas opções de substituição em caso de falha terapêutica, além da alta toxidade e a resistência do parasito emergindo como uma preocupação. Dentre os fatores de virulência do parasito podemos citar as proteases, que mediam a invasão de células hospedeiras, e estão envolvidas no processo de sobrevivência no interior dos macrófagos. A glicoproteína 63 (gp63), uma metaloprotease é a principal protease de superfície de promastigotas, estando incluída entre os principais fatores de virulência do parasito. Os ácidos hidroxâmicos possuem a capacidade de formar um complexo eficiente com zinco do sítio catalítico de metaloproteases, sendo utilizados no desenho de inibidores para esta classe enzimática. Portanto, este trabalho objetivou avaliar "in vitro" a atividade de inibidores de metaloproteases derivados do ácido hidroxâmico sobre o crescimento e viabilidade de promastigotas de L. amazonensis, bem como sua citotoxicidade sobre duas linhagens de células murinas, L929 (fibroblastos) e Raw (macrófagos), a possibilidade de sinergismo com anfotericina B, além do efeito destes compostos sobre a atividade proteolítica de proteases associadas à célula e a modulação da produção de óxido nítrico por macrófagos. Os resultados mostram que dois dos inibidores testados tiveram resultados de Concentração Mínima Inibitória (MIC) satisfatórios e uma citotoxidade moderada, sendo que apenas um teve efeito sinérgico com anfotericina B. A análise por citometria de fluxo da expressão da metaloprotease gp63 em promastigotas crescidos na presença dos inibidores não revelou mudanças, em contrapartida a atividade de cisteína proteases mostrou-se aumentada no extrato celular de promastigotas crescidos na presença da droga e a de metaloproteases levemente diminuída. Um dos inibidores estimulou significativamente a produção de óxido nítrico por macrófagos não infectados, corroborando com os resultados preliminares de atividade sobre amastigotas intracelulares. CAPES,CNPq